Уральський державний медичний університет
Деносумаб - повністю людське рекомбінантні моноклональних IgG2-антитіло до RANKL - цитокіну, що грає ключову роль в активації остеокластів.
Блокуючи RANKL, деносумаб пригнічує утворення, функціонування та виживання остеокластів і тим самим знижує інтенсивність резорбції кістки. Таким чином, деносумаб володіє антірезорбтівним дією. Це призводить до швидкого збільшення кісткової маси у всіх відділах скелета і зниження ризику хребетних і нехребетних переломів, зокрема переломів проксимального відділу стегнової кістки. Моделювання за допомогою методу скінченних елементів продемонструвало збільшення міцності кістки в стегні на 14,3%, хребті - на 22,4%. Препарат впливає як на трабекулярную, так і на кортикальну кістка. Результати тривалого лікування деносумабом свідчать, з одного боку, про оборотності ефекту в разі відміни препарату, з іншого боку, про збереження ефективності та безпеки протягом всього періоду лікування. Порівняльні дослідження довели більш високу ефективність деносумаба в порівнянні з бісфосфонатами. Останні дослідження демонструють можливість його комбінації з теріпаратіда.
- КЛЮЧОВІ СЛОВА: остеопороз, цитокин, деносумаб
Деносумаб - повністю людське рекомбінантні моноклональних IgG2-антитіло до RANKL - цитокіну, що грає ключову роль в активації остеокластів. Блокуючи RANKL, деносумаб пригнічує утворення, функціонування та виживання остеокластів і тим самим знижує інтенсивність резорбції кістки. Таким чином, деносумаб володіє антірезорбтівним дією. Це призводить до швидкого збільшення кісткової маси у всіх відділах скелета і зниження ризику хребетних і нехребетних переломів, зокрема переломів проксимального відділу стегнової кістки. Моделювання за допомогою методу скінченних елементів продемонструвало збільшення міцності кістки в стегні на 14,3%, хребті - на 22,4%. Препарат впливає як на трабекулярную, так і на кортикальну кістка. Результати тривалого лікування деносумабом свідчать, з одного боку, про оборотності ефекту в разі відміни препарату, з іншого боку, про збереження ефективності та безпеки протягом всього періоду лікування. Порівняльні дослідження довели більш високу ефективність деносумаба в порівнянні з бісфосфонатами. Останні дослідження демонструють можливість його комбінації з теріпаратіда.
Остеопороз - одне з найпоширеніших хронічних захворювань, що характеризується прогресуючим безсимптомним перебігом. Єдиним клінічним проявом остеопорозу є низькоенергетичні переломи. Причина підвищеної крихкості кісток - зниження кісткової маси і порушення мікроархітектоніки кісток.
Згідно з визначенням Всесвітньої організації охорони здоров'я, остеопороз діагностується при зниженні мінеральної щільності кістки (МПК) більш -2,5 стандартного відхилення від середнього показника для молодих жінок (Т-критерій). Такі показники в Укаїни мають кожна третя жінка і кожен четвертий чоловік старше 50 років.
Крім низької МПК факторами ризику остеопоротичних переломів вважаються вік, низький індекс маси тіла, обтяжений сімейний анамнез, що передують переломи, прийом глюкокортикостероїдів.
Найбільш типові для остеопорозу переломи - перелом проксимального відділу стегнової кістки, компресійні переломи хребців, а також переломи дистального відділу передпліччя та проксимального відділу плечової кістки. Через збільшення тривалості життя в Укаїни прогнозується збільшення числа пацієнтів з переломом проксимального відділу стегна - на 40% до 2035 г. .
Попередити переломи при остеопорозі можливо, в тому числі у пацієнтів, їх вже перенесли.
Так, медикаментозне лікування дозволяє запобігти подальшій втраті кісткової маси, покращує мікроархітектоніку кісток, збільшує їх міцність. При остеопорозі використовують антірезорбтівного препарати, провідне місце серед яких займають бісфосфонати, естрогени і деносумаб, а також кістково-анаболічні засоби (аналог паратгормону, терипаратид). Медикаментозні методи лікування повинні бути доповнені немедикаментозними .
Деносумаб - моноклональних антитіл до RANKL
Деносумаб - повністю людське рекомбінантні моноклональних IgG2-антитіло до RANKL (Receptor Activator of Nuclear Factor Kappa-B Ligand). RANKL являє собою потужний цитокин сімейства фактора некрозу пухлини. Це основний білок кісткової резорбції, який продукується остеобластами. В результаті його зв'язування з RANK на остеокластах індукуються їх диференціювання і активація, підвищується виживаність. Крім RANKL остеобласти секретують інший білок - остеопротегеріна. Останній є природним інгібітором RANKL. Завдяки остеопротегеріна підтримується баланс ремоделювання кісткової тканини.
Естрогени опосередковано інгібують експресію RANKL і стимулюють експресію остеопротегеріна.
В період постменопаузи рівень естрогенів знижується. Це призводить до збільшення експресії RANKL і зниження експресії остеопротегеріна. Як наслідок, посилюється кісткова резорбція. Вона запускає механізми втрати кісткової маси і зміни мікроархітектоніки. В результаті крихкість кісток підвищується.
Зв'язування деносумаба (препарат протоку) з RANKL характеризується високою специфічністю і аффинностью. Фізіологічний ефект препарату на RANKL аналогічний дії ендогенного остеопротегеріна - перешкоджає взаємодії RANKL з RANK. Таким чином, деносумаб пригнічує утворення, знижує функціонування і виживання остеокластів. Зменшується інтенсивність кісткової резорбції. Це призводить до збільшення кісткової маси і міцності як кортикальної, так і трабекулярної кістки.
Незважаючи на те що деносумаб і бісфосфонати відносяться до однієї і тієї ж групи препаратів, механізми їх дії істотно розрізняються.
Після підшкірного введення деносумаб дуже швидко потрапляє в сироватку крові, досягаючи максимальної концентрації протягом десяти днів. Протягом шести місяців концентрація поступово знижується. Це визначило режим введення препарату - один раз в шість місяців.
Рівень маркера кісткової резорбції С-телопептиду колагену 1-го типу в сироватці крові протягом трьох днів після введення препарату знижується на 85%, далі ефект слабшає. Така динаміка відображає оборотність дії деносумаба.
Метаболізм та елімінація деносумаба аналогічні таким у інших імуноглобулінів: деградація до дрібних пептидів і амінокислот. Тривале лікування деносумабом не супроводжується його акумуляцією. При цьому нейтралізуючі антитіла у пацієнтів не виявляються.
Вік пацієнта, вага, раса, а також зниження функції нирок, включаючи лікування гемодіалізом, не впливають на фармакокінетику препарату .
Ефективність деносумаба в лікуванні остеопорозу була доведена в ряді досліджень фаз I, II і III.
У дослідженнях фази II деносумаб вже в перші 12 місяців застосування сприяв підвищенню МПК в хребті на 3-6,7% (проти + 4,6% для алендроната і -0,8% для плацебо), загального показника стегна на 1,9- 3,6% (проти +2,1 і -0,6% для алендроната і плацебо відповідно) і дистальної частини передпліччя на 0,4-1,3% (проти -0,5 і -2,0% відповідно).
Клінічно значущі результати ефективності деносумаба при постменопаузальному остеопорозі були отримані в ході фази III дослідження FREEDOM. Первинна кінцева точка - переломи хребців, вторинні - час до першого нехребетних перелому і до перелому проксимального відділу стегнової кістки. У дослідження включалися жінки у віці 60-91 року з Т-критерієм менш або рівним -2,5, але не менше 4,0 в поперекових хребцях або в загальному показнику стегна. У 23% пацієнток в анамнезі зареєстровані переломи хребців. Всього в дослідження було включено 7868 жінок. Учасницям підшкірно вводили один раз в шість місяців 60 мг деносумаба або плацебо.
Перша частина дослідження FREEDOM, яка тривала три роки, показала, що на тлі лікування МПК в хребті збільшилася на 8,8%, в загальному показнику стегна - на 6,4%, в шийці стегна - на 5,2%. Крім того, відзначено зниження відносного ризику розвитку нових переломів хребців на 68%, проксимального відділу стегнової кістки - на 40%, нехребетних переломів - на 20%. Моделювання за допомогою методу скінченних елементів, проведене у частини пацієнток, продемонструвало збільшення міцності кістки в стегні на 14,3%, в хребті - на 22,4% .
На тлі терапії деносумабом в порівнянні з терапією іншими антирезорбентів (бисфосфонатами) спостерігався значний приріст МПК в променевої кістки і шийці стегна. Результати кількісної комп'ютерної томографії підтвердили, що збільшення кортикальной МПК обумовлено наростанням товщини кортикального шару, збільшенням вмісту в ньому мінеральних речовин, зниженням порозности кортикальної кістки та поліпшенням її розрахункової міцності .
Таким чином, в ході лікування деносумабом відбувається збільшення МПК не тільки в трабекулярної, але і в кортикальної кістки. Позитивна динаміка відзначалася рано і збільшувалася з плином часу.
Деносумаб пригнічує маркери кісткової резорбції. Даний ефект був відзначений вже в перші три дні після введення препарату. Через місяць рівень С-телопептиду залишався нижче норми. І зберігався низьким протягом шести місяців. Необхідно відзначити, що між п'ятим і шостим місяцями намітилася тенденція до його підвищення. Відразу після введення наступної дози деносумаба рівень С-телопептиду знизився, що свідчило про придушення кісткової резорбції.
Рівні маркерів кісткового метаболізму зберігаються низькими протягом усього періоду лікування - як мінімум протягом десяти років .
Інтерес представляє реакція організму на припинення введення препарату. Оскільки деносумаб не взаємодіє безпосередньо з кістковою тканиною і не акумулюється в ній, можна припустити, що його ефект зберігається так довго, як довго він циркулює в крові. Так, в групі пацієнтів, які припинили лікування деносумабом, концентрація C-телопептиду в сироватці крові перевищила вихідний рівень на 40-60% . Це супроводжувалося зниженням МПК (за 12 місяців - на 6,6% в хребті і 5,3% в стегні). Через два роки і МПК, і біохімічні маркери перебували на рівні, що передував лікуванню. Був зроблений висновок: ефект деносумаба на кісткову тканину і кістковий метаболізм повністю звернемо.
Виникає питання: як швидко підвищується ризик переломів після скасування деносумаба?
Остеопороз, як і інші хронічні захворювання, вимагає тривалого лікування. Щоб дати рекомендації по тривалості терапії, необхідно мати дані про збереження клінічного ефекту протягом тривалого часу, а також про безпеку препарату.
За час спостереження маркери кісткового ремоделювання зберігалися на більш низькому рівні від початкового. Так, через вісім років значення C-телопептиду знизилося на 65%, кісткової лужноїфосфатази - на 44% .
Результати продовженої фази дослідження FREEDOM показали, що середній приріст МПК за десять років склав 21,6% в хребті і 9,1% в стегні. Ефект препарату на маркери кісткового метаболізму був аналогічним зазначеному раніше - придушення кісткової резорбції протягом шести місяців з невеликим ослабленням до кінця зазначеного періоду. Щорічна частота хребетних і нехребетних переломів залишалася низькою протягом всього періоду спостереження .
У зв'язку з позитивним впливом деносумаба на стан кортикальної кістки цікаво проаналізувати динаміку МПК в області передпліччя і частоту переломів цього відділу скелета на тлі тривалої терапії препаратом. Встановлено, що протягом перших трьох років лікування темп втрати кісткової маси сповільнювався. Наступні два роки терапії сприяли клінічно значущого зниження ризику переломів передпліччя - на 43% (р = 0,03) . Застосування тільки препаратів кальцію і вітаміну D не привело до зазначеного ефекту.
Зі сказаного можна зробити висновок: препарат можна приймати тривалий час.
Деносумаб і бісфосфонати
Результати порівняльних досліджень демонструють, що деносумаб призводить до значного підвищення МПК у всіх відділах скелета і зниження маркерів кісткового метаболізму в порівнянні з пероральними бисфосфонатами (алендронатом, ібандронат, ризедронат) . Так, через три місяці після введення першої дози у пацієнтів, які раніше не отримували антірезорбтівного терапію, зниження маркерів кісткового метаболізму зареєстровано в 95-98% випадків при використанні деносумаба і 49-65% випадків при використанні алендроната. Зазначена тенденція зберігалася і до дев'ятого місяця лікування. Відносно хворих, які раніше отримували бісфосфонати, відзначено подальше зниження маркерів кісткового метаболізму: у пацієнтів, які перейшли на деносумаб, - в 97-100% випадків, у пацієнтів, які залишилися на Алендронат, - в 19-50% .
У ісcледованіі STAND за участю пацієнток з постменопаузального остеопорозу і низьким показником МПК (Т-критерій в середньому -2,6 в хребті), незважаючи на застосування алендронату в середньому протягом трьох років, зафіксований статистично значимо вищий приріст МПК в групі, перекладеної на деносумаб, в порівнянні з групою, що продовжувала терапію алендронатом. Отже, в разі неефективності бісфосфонатів пацієнт може бути переведений на деносумаб.
Дуже часто в разі неефективності пероральних бісфосфонатів пацієнтів переводять на один з внутрішньовенних бісфосфонатів, оскільки вважається, що вони мають більш високу ефективність.
Учасниці були рандомізовані на дві групи. Перша отримувала деносумаб підшкірно в дозі 60 мг один раз на шість місяців, друга - Золедронова кислоту внутрішньовенно в дозі 5 мг один раз на рік. Через 12 місяців приріст МПК був істотно вище у пацієнток, які отримували деносумаб (в хребті 3,2 проти 1,1%, р
Увійдіть в систему